HSP90 comme biomarqueur et cible thérapeutique dans la fibrose pulmonaire idiopathique - 17/02/23

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare avec une médiane de survie de cinq ans. Le nintédanib et la pirfénidone sont les seuls traitements disponibles mais ne font que ralentir la progression de la maladie sans la traiter. Il n’existe pour le moment aucun moyen précis pour prédire et suivre l’évolution de la FPI ni l’efficacité des traitements. La FPI est caractérisée par un dépôt de collagène en excès par les myofibroblastes. Ces derniers portent à leur surface des biomarqueurs tel que Heat Shock Protein 90 (HSP90). L’implication de la forme extracellulaire et membranaire d’HSP90 (eHSP90) dans la FP a été montré par des travaux précédant de l’équipe. Nous émettons l’hypothèse qu’une sonde d’imagerie ciblant eHSP90 pourrait permettre la détection précise des lésions fibreuses in vivo et que l’inhibition d’eHSP90 représente une stratégie thérapeutique innovante pour la FP.

L’expression d’eHSP90 par les myofibroblastes a été détecté in vitro et in vivo (IF, FACS). Une sonde d’imagerie spécifique d’eHSP90 a été mise au point à partir d’un anticorps (mAb4C5) couplé à un agent chélateur (DOTAGA) pour le radiomarquage à l’indium-111 pour l’imagerie par tomographie par émission monophotonique (SPECT). Des souris (femelles, C57BL/6, 8 semaines) ont reçu une administration intratrachéale de bléomycine (BLM, 1,5mg/kg, n=6) ou de NaCl (n=6, contrôle). La sonde 111In-DOTAGA-HSP90 a été injectée par voie i.v. (10MBq, 50μg/souris) à J21 post- BLM. Les souris ont subi une imagerie SPECT à 1h 4h et 24h après l’injection. Lors d’une autre expérience des souris (BLM (n=6) ou NaCl (n=6)) ont été traitées de J8 à J21 avec le mAb4C5 (1mg/kg, daily, i.p.). La fibrose a été mesurée par quantification du collagène (PSR, sircol).

Nos Résultats ont démontré une forte expression d’eHSP90 à la membrane des myofibroblastes in vitro et in vivo en condition de fibrose. Malheureusement, à J21, l’imagerie SPECT n’a pas montré d’accumulation pulmonaire significativement plus importante de la sonde 111In-DOTAGA-HSP90 dans les poumons des souris fibreuses comparé aux contrôles. Cependant, les souris traitées par le mAb4C5 présentaient une fibrose moins importante que les souris contrôles à J21.

Malgré une augmentation de l’expression d’eHSP90 à la surface des myofibroblastes en condition de fibrose et un effet anti-fibrosant de l’inhibition d’eHSP90, la sonde 111In-DOTAGA-Fab-HSP90 ne semble pas permettre de quantifier la fibrose pulmonaire tardive (J21) dans le modèle murin de fibrose pulmonaire induit par la bléomycine. D’autres expériences seront nécessaires pour évaluer l’intérêt d’une sonde d’imagerie ciblant HSP90 pour la détection de la fibrose pulmonaire à des temps plus précoces.